انواع داکینگ مولکولی؛ از داکینگ صلب تا داکینگ انعطافپذیر
در دو بخش گذشته با مفهوم داکینگ مولکولی، کاربردهای آن در طراحی دارو و همچنین دو مؤلفهی اصلی نرمافزارهای داکینگ یعنی الگوریتمهای جستوجو و توابع امتیازدهی آشنا شدیم.
اکنون این پرسش مطرح میشود که آیا در همهی پروژهها باید از یک روش داکینگ استفاده کرد؟
پاسخ منفی است. بسته به میزان انعطافپذیری لیگاند و گیرنده، نوع سؤال پژوهشی و توان محاسباتی در دسترس، روشهای مختلفی برای انجام داکینگ وجود دارد که هر کدام مزایا و محدودیتهای خاص خود را دارند.
در این بخش، مهمترین انواع داکینگ مولکولی را بررسی میکنیم.
۱. داکینگ صلب (Rigid Docking)
در سادهترین نوع داکینگ، هر دو مولکول یعنی لیگاند و گیرنده کاملاً ثابت فرض میشوند. در این مدل، ساختار سهبعدی پروتئین و لیگاند در طول فرآیند داکینگ تغییری نمیکند و تنها موقعیت و جهت قرارگیری لیگاند نسبت به گیرنده بررسی میشود.
مزایا
سرعت محاسباتی بسیار بالا
مناسب برای غربالگری اولیه تعداد زیادی از ترکیبات
نیاز کمتر به منابع سختافزاری
محدودیتها
تغییر شکل طبیعی پروتئین هنگام اتصال لیگاند در نظر گرفته نمیشود.
ممکن است حالت واقعی اتصال پیشبینی نشود.
برای پروتئینهای انعطافپذیر دقت کاهش مییابد.
به همین دلیل، داکینگ صلب بیشتر برای مطالعات مقدماتی یا سیستمهایی استفاده میشود که ساختار گیرنده نسبتاً پایدار است.
۲. داکینگ نیمهانعطافپذیر (Semi-flexible Docking)
امروزه بیشتر نرمافزارهای رایج داکینگ از این روش استفاده میکنند.
در این حالت، گیرنده تقریباً ثابت باقی میماند اما لیگاند اجازه دارد حول پیوندهای قابل چرخش خود تغییر شکل دهد و کانفورماسیونهای مختلفی ایجاد کند.
از آنجا که بسیاری از مولکولهای دارویی دارای پیوندهای قابل دوران هستند، این روش تعادل مناسبی میان سرعت و دقت ایجاد میکند.
مزایا
دقت بیشتر نسبت به داکینگ صلب
هزینه محاسباتی قابل قبول
مناسب برای اغلب پروژههای طراحی دارو
محدودیتها
تغییرات ساختاری پروتئین همچنان نادیده گرفته میشود.
در برخی گیرندههای بسیار انعطافپذیر ممکن است نتایج کاملاً دقیق نباشد.
به همین دلیل، نرمافزارهایی مانند AutoDock Vina و بسیاری از نسخههای AutoDock عمدتاً از این رویکرد استفاده میکنند.
۳. داکینگ انعطافپذیر (Flexible Docking)
در این روش، علاوه بر لیگاند، بخشی از اسیدهای آمینه موجود در جایگاه اتصال پروتئین نیز قادر به تغییر وضعیت هستند.
در واقع نرمافزار تلاش میکند رفتار طبیعی پروتئین هنگام اتصال لیگاند را شبیهسازی کند.
این پدیده که پروتئین پس از نزدیک شدن لیگاند شکل خود را تا حدی تغییر میدهد، با عنوان Induced Fit شناخته میشود.
مزایا
شباهت بیشتر به شرایط واقعی سلول
افزایش دقت پیشبینی
مناسب برای پروتئینهایی با جایگاه اتصال انعطافپذیر
محدودیتها
زمان محاسباتی بیشتر
مصرف حافظه و توان پردازشی بالاتر
افزایش پیچیدگی تنظیم پارامترها
این روش معمولاً در مراحل نهایی طراحی دارو یا مطالعات دقیقتر مورد استفاده قرار میگیرد.
۴. داکینگ Ensemble
یکی از محدودیتهای مهم داکینگ کلاسیک، استفاده از تنها یک ساختار از پروتئین است؛ در حالی که پروتئینها در طبیعت دائماً در حال تغییر شکل هستند.
در داکینگ Ensemble، چندین ساختار مختلف از گیرنده مورد استفاده قرار میگیرد. این ساختارها میتوانند از منابع زیر تهیه شوند:
ساختارهای مختلف موجود در PDB
نتایج شبیهسازی دینامیک مولکولی
ساختارهای حاصل از NMR
سپس لیگاند روی تمامی این ساختارها داک میشود و نتایج با یکدیگر مقایسه میشوند.
مزایا
افزایش احتمال یافتن حالت واقعی اتصال
مناسب برای پروتئینهای بسیار پویا
کاهش خطای ناشی از انتخاب تنها یک ساختار
محدودیتها
افزایش قابل توجه زمان محاسبات
تولید حجم زیادی از داده برای تحلیل
مقایسه انواع داکینگ
| نوع داکینگ | انعطاف لیگاند | انعطاف گیرنده | سرعت | دقت |
|---|---|---|---|---|
| صلب | ✖ | ✖ | بسیار زیاد | متوسط |
| نیمهانعطافپذیر | ✔ | ✖ | زیاد | خوب |
| انعطافپذیر | ✔ | ✔ (بخشی از گیرنده) | متوسط تا کم | بسیار خوب |
| Ensemble | ✔ | ✔ (چندین ساختار) | کم | بسیار بالا |
جمعبندی
هیچ روش داکینگی برای همهی پروژهها بهترین نیست. انتخاب صحیح روش، به ویژگیهای پروتئین، نوع لیگاند، هدف مطالعه و امکانات محاسباتی بستگی دارد.
شناخت تفاوت میان داکینگ صلب، نیمهانعطافپذیر، انعطافپذیر و Ensemble به پژوهشگر کمک میکند تا نتایج بهدستآمده را بهتر تفسیر کرده و مناسبترین استراتژی را برای طراحی دارو انتخاب کند
.
پیشنهاد ویژه
در مرکز پژوهشهای رایانهای ایلیا (ICRC) آموزش تخصصی نرمافزارهای AutoDock و AutoDock Vina، آمادهسازی ورودیها، تحلیل خروجیها و اجرای پروژههای داکینگ بهصورت کامل ارائه میشود.
آموزش مقدماتی مبانی داکینگ مولکولی
آموزش انجام داکینگ مولکولی با استفاده از نرم افزار آتوداک
آموزش نرم افزار آتوداک وینا
آموزش نرم افزار پایرکس
برای پژوهشگرانی که به دنبال یک محیط آماده برای اجرای این نرم افزارها هستند، فلش تخصصی ICRC Bio USB حاوی سیستم عامل لینوکس و نرم افزارهای مورد نیاز از جمله AutoDock می باشد.
https://icrcenter.ir/%D8%B5%D9%81%D8%AD%D9%87-%D8%AC%D8%AF%DB%8C%D8%AF/#wz-section-wzs110
این مرکز همچنین با ارائه سرورهای پرسرعت، امکان اجرای پروژه های سنگین محاسباتی را فراهم نموده است.
https://icrcenter.ir/services/#wz-section-wzs86
مرکز پژوهشهای رایانهای ایلیا — همراه شما در مسیر پژوهش و نوآوری